奇迹！36岁，不幸已罹患12种肿瘤，屡屡被治愈！

癌症通常被认为是一种衰老性疾病，即随着年龄增加患癌风险不断增大，但是很多癌症患者却因为基因缺陷导致他们本身就是“易患癌体质”，而这类人群患癌风险会大大增加。
( b) }+ ~  I! o; r1 r

# |2 t1 U- i- Y( q你可能不会想到的是：有些基因突变可能会导致人在短短几十年里陆续患上十几种肿瘤。
, m/ [, \3 f% L) M" K" w. t

. J+ C; T9 r" }1 t4 f+ e- p, E) ~近期，发表在Science Advances杂志上的一项新研究为我们剖析了易患癌体质背后的奥秘。1名女性在36岁时就已经罹患12种癌症，其中有5种还是恶性肿瘤！这背后的原因是什么？而且时至今日该女性处于无癌状态，背后有何奥秘？
8 G0 z$ _2 ~0 a, k7 n0 G! T( |, C: F0 b% W; E

; Q/ k* a. t/ U0 m" \

从未出现的基因突变，导致癌症高发

研究中报道的该女性生于1986年，该女性的父母均健康且非近亲结婚。该女性在出生后的头几个月发育和精神运动均较为迟缓，而更加让人心惊的是她此后的患癌史：

2岁时，该女性诊断患有III期胚胎性横纹肌肉瘤；

2001年，发现患有内生性软骨瘤；同样在2001年，在无HPV感染的情况下被诊断IB期宫颈透明细胞癌；2006年，诊断出左侧腮腺多形性腺瘤；

: d/ j# ^" I3 S! d8 }

2006年～2010年，确诊乳腺脂肪瘤、低度恶性梭形细胞肿瘤和毛母质瘤，并切除了几个发育异常的痣；

2010年，确诊多结节性甲状腺肿瘤；

2012年，确诊黏膜内腺癌，2年以后切除了直肠腺癌。

& v) g8 x5 H$ Y5 \' J- j2 y) r

36岁前，该女性一共确诊了12次肿瘤，其中有5次是恶性肿瘤。这到底是为什么呢？研究人员对该女性的基因组进行了分析，并找到了罪魁祸首：MAD1L1双等位基因突变——这是人类从未发现过的基因突变。

0 X: Y* \+ z, P
; N( x' N/ n, e! K. R9 R$ W$ x

研究发现该女性存在MAD1L1双等位基因突变导致功能缺失.

该女性基因组中携带了2个名为 MAD1L1 的基因突变拷贝，分别来源于她的父母。

在正常的细胞分裂中，MAD1L1基因编码的MAD1蛋白可以保证细胞的DNA在分裂后可以顺利一分为二进入到子细胞中，从而保证细胞正常运作。当在小鼠中进行实验时，实验小鼠在携带MAD1L1 基因突变拷贝时直接就会在母鼠子宫内死亡。尽管这位女性活到了成年，但是不幸的是：她获得了“易患癌体质”。

6 `$ V" `( _6 k. b4 o

然而，该女性尽管5次罹患恶性肿瘤，但是每次接受治疗后都实现了治愈，而在2014年最后一个肿瘤摘除后，该名女性至今再也没有长出新的肿瘤。

1 n5 z* q! o- J1 F

7 T2 D- a* j9 @8 M5 V2 ^1 W

$ b( C& c0 ~" l

一次两次治愈恶性肿瘤或许可以归功于幸运，如此多次逃脱癌症魔爪，到底是什么在背后保护她呢？

- C/ O1 A0 ?3 D

罹患12种肿瘤，为何屡屡被治愈？

为了了解该女性为何可以屡次被治愈，研究人员对该女性、她的父母以及另外两位健康供体的多达33604个外周血单个核细胞 （peripheral blood mononuclear cell，PBMC）进行了基因测序，结果显示：

* h4 d2 c. B' `3 _

' d2 ]' X  ~$ O- @$ U1 W

由于该女性染色体MAD1L1基因突变导致的染色体数量异常会诱发人体的防御性免疫反应，多种免疫细胞会在全身各处诱发炎症反应，同时提升包括特定亚群T细胞和NK细胞介导的先天性免疫反应和适应性免疫应答，使得她自身的免疫反应要更强，从而在接受放化疗和手术后患者预后更好。

. e: B" c% Y* C9 S  ]

MAD1L1双等位基因突变外周血细胞转录组分析，患者的多种免疫细胞和对照组相比均发生了改变.

研究人员表示，尽管MAD1L1双等位基因突变导致患者出现了前所未有的肿瘤易感性，但是与此同时突变也使得患者的防御性免疫能力上调，使得免疫系统可以对肿瘤发展产生非比寻常的抑制作用。接下来，研究人员将进一步研究背后的机制，希望可以从中得到启发从而提升免疫疗法治疗效果，从而帮助其他癌症患者更好地抗癌。

, Q3 t' a7 X( c- p& ]

: T' ]: n+ @5 n" L+ h, d! m

这些肿瘤会遗传！

& e8 _5 n4 P) b1 j2 p# F7 K

我们知道，MAD1L1双等位基因突变导致报道中的女性在36岁时就已罹患12种癌症，呈现了前所未有的肿瘤易感性。

/ r; Z! c& C2 n4 K9 t4 ^

! B+ l" a, _6 C$ _& t) I

其实，大多数肿瘤是由于体细胞突变引起，肿瘤的发生属于散发性；同时约有5%-10%的肿瘤由胚系基因突变导致的，属于遗传性肿瘤。遗传性肿瘤常呈现家族聚集发生，即家系一级至三级亲属中常有多个（如2例或2例以上）原发性肿瘤，因此称之为家族遗传性肿瘤。家族遗传性肿瘤具有独特的发病机制及临床病理学特征，与散发性肿瘤相比，家族遗传性肿瘤常有家族多个成员发病、发病年龄早、发病率高等特点，个人或家族成员罹患其他相关肿瘤风险也可能升高。因此家族遗传性肿瘤的预防干预、早诊和治疗策略不同于散发性肿瘤。

& E( u8 p  J- q! m

( y, H5 d4 i3 S$ F8 e$ x

据最新数据显示，中国每年新发肿瘤患者约 457 万例，其中家族遗传性肿瘤约 5%~10%。家族遗传性肿瘤由特定的致病基因突变所导致，早发现，早干预是防治遗传性肿瘤最有效的方式。

, y. b9 u" X' g  R

1. 乳腺癌

, i" K* l' J. T( D  c* Q3 p

迄今研究证实，约 10 多个易感基因的致病性胚系突变与乳腺癌遗传易感相关。目前认为 BRCA1、BRCA2、TP53 和 PALB2 是高度外显率的乳腺癌易感基因，携带上述基因的突变，增加至少 5 倍以上的乳腺癌风险。（推荐阅读：家族遗传性肿瘤---乳腺癌）

' e: `- J( F0 I
& m* e4 ~4 i$ }% y( D- B

2. 卵巢癌

* }4 `+ e6 i. O& ^/ H( {
4 s( C  m, g3 X

卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，10%～15%的卵巢癌（包括输卵管癌和腹膜癌）与遗传因素有关，遗传性卵巢癌综合征（HOCS）是一种涉及卵巢癌易感性增高的常染色体显性遗传综合征。（推荐阅读：家族遗传性肿瘤---卵巢癌）

$ i' \, C- R/ n8 |* U" [" ~6 |9 [

3. 胃癌

, I% h7 f4 d8 U  W
8 r* s9 I# X. J- n

胃癌分为散发性胃癌、家族聚集性胃癌（FGC）及遗传性胃癌（HGC），大多数胃癌为散发，其中5%～10%的胃癌患者有家族聚集现象，1%～3%的患者存在遗传倾向。

家族聚集性胃癌指一个家族中呈现聚集性发病的胃癌，常因共同生活环境、饮食或某些偶然因素造成，也可由遗传因素导致，故家族聚集性胃癌范畴应包括家族遗传性胃癌。

. R3 B; \" u# S6 O) D" F2 {  ?& ^% r1 o# a

6 U6 a9 Z+ B7 ?) }/ G# r+ k1 y

家族遗传性胃癌为常染色体显性遗传病（或遗传性肿瘤综合征），大多有较明确的致病基因变异随家系向下遗传，主要包括三大综合征：遗传性弥漫型胃癌（HDGC）、胃腺癌伴近端多发息肉（GAPPS）及家族性肠型胃癌（FIGC）。家族遗传性胃癌还包括以胃癌为次要表现的胃肠道遗传综合征，如林奇综合征、幼年性息肉病综合征（JPS）、黑斑息肉综合征（PJS）、家族腺瘤性息肉病（FAP）等，上述综合征以家族遗传性结直肠癌为主要表现，同时有较高的胃癌发病风险。（推荐阅读：家族遗传性肿瘤---胃癌）

0 D8 o$ o9 q2 @' c4 p

/ t5 x$ k6 v, E& V5 j7 k

4. 结直肠癌

6 M! [/ O* Z& Y* K! z2 f: E; G7 v

结直肠癌通常为散发病例，但家族聚集现象同样较常见。在所有肠癌患者中，约25%的患者有相应家族史，约10%的患者明确与遗传因素相关。

根据临床表型可分为非息肉性综合征和息肉病性综合征两大类，前者主要是指遗传性非息肉病性结直肠癌（Lynch综合征），后者包括家族性腺瘤性息肉病（FAP）、MutY人类基因相关息肉病（MAP）、错构瘤息肉病综合征等。（推荐阅读：家族遗传性肿瘤---结直肠癌）

5. 前列腺癌

# \% R- V9 z, B* e1 f

前列腺癌是一种具有高度遗传性的癌症，据估计约40%～50%的前列腺癌与遗传因素相关。目前已证实多个DNA损伤修复基因的胚系突变与前列腺癌遗传易感相关。

0 W7 R. G! @- H0 h  E

" K# Q7 S5 b* q8 P1 X

以BRCA1和BRCA2为代表的DNA损伤修复基因是迄今为止认识最充分的前列腺癌易感基因，其他DNA损伤修复基因，如ATM、PALB2、CHEK2以及错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）也被认为与前列腺癌风险升高相关。其他与遗传性前列腺癌可能相关的基因还包括HOXB13等基因。上述易感基因胚系突变不仅导致前列腺癌风险升高，还使前列腺癌具有独特的临床病理表型，如发病年龄早、家族聚集性、侵袭性强、预后差等。（推荐阅读：家族遗传性肿瘤---前列腺癌）

& Z" d0 y, J: {, w/ |9 `* k) [8 y
. x: ?+ w; q5 }6 i! J5 p5 m5 _

6. 甲状腺癌

3 Y) w+ u( W& W' Z: u+ w1 G* ]

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤。家族遗传性甲状腺癌包括遗传性甲状腺髓样癌（HMTC）和家族性甲状腺非髓样癌（FNMTC）。（推荐阅读：家族遗传性肿瘤---甲状腺癌）

2 f# f. q% K; |7 T* h$ P

: y, _9 l( I# D9 S8 e% V6 o. M, m, {' n, t. e

/ r1 Y& |- |# {2 X  G8 |

7. 肾癌

" q" v1 j' x& k4 e

肾癌发病率居中国泌尿生殖系统肿瘤的第3位，仅次于膀胱癌和前列腺癌，占成人恶性肿瘤的2%～3%，发病率呈现逐年上升的趋势。2%～4%的肾癌患者由易感基因胚系突变导致，表现为发病年龄早、双侧、多灶性肾癌比例高、肾癌家族史阳性，被称为家族遗传性肾癌综合征。

目前发现的家族遗传性肾癌综合征及相应的易感基因包括：VHL综合征（VHL基因）、结节性硬化综合征（TSC1/TSC2基因）、遗传性乳头状肾癌（MET基因）、遗传性平滑肌瘤和肾细胞癌综合征（FH基因）、Birt-Hogg-Dubé综合征（FLCN基因）、染色体3易位所致的家族透明细胞癌、BAP1癌症综合征（BAP1基因）、Cowden综合征（PTEN基因）、琥珀酸脱氢酶缺乏型肾癌（SDH基因）等。（推荐阅读：家族性遗传肿瘤---肾癌）

/ P% N+ H7 p. p; z2 P

+ w6 J8 y) y/ P8 @5 E+ L

以上就是7种常见的家族性遗传肿瘤，通过对这些基因突变人群的的提早筛查、检测和预防，进行相关的健康干预和医疗管理，能够有效的减小这部分人群患癌的风险。

- }) R7 d  q1 j
' U2 N- D# E6 y  E8 H, g0 m8 L

# X- O5 Q  Y+ R' i* ?