八十岁母亲肺腺癌，抗癌六年

[quote]草船借箭 发表于 2017-4-11 15:36
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) Z. Z+ A. W% y5 K& S, b& ghttp://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... fRjvr4U6DQdQG32L#rd

阿法替尼经鼻腔给药突破血脑屏障

5 A& p+ V3 B  |$ X2 H6 U由于血脑屏障的存在，绝大多数药物经口服或静脉注射给药后在脑里的药物浓度很低，限制了对脑部疾病的治疗。而经鼻腔给药利用鼻腔与颅腔在解剖生理上的独特联系，使得药物绕过血脑屏障进入大脑，成为一种有潜力的脑部疾病治疗新方法1。胰岛素经鼻腔给药治疗中度老年痴呆症的2期临床试验（NCT01436045，NCT00581867）已经完成，紫苏醇经鼻腔给药治疗多形性成胶质细胞瘤的1期临床（NCT02704858）正在进行中。

7 T$ n( y, t) E7 z) i3 A鼻腔的解剖生理和吸收特点
0 j* M, g* }9 O4 `1 l  l- a人鼻腔容积约15mL，平均ph值为5.5-6.5，鼻黏膜表面有众多纤毛，以每分钟1000次左右的速度向后摆动，对鼻粘膜表面物质的清除速率为每分钟3-25毫米2。鼻腔给药后，药物清除半衰期约15 分钟3。
2 r' h1 R' [; V2 \! w鼻腔可分为三个部分：鼻前庭、呼吸部和嗅部，见图1。鼻前庭几乎无吸收功能。呼吸部黏膜富含毛细血管，血流丰富，药物由此吸收进入体循环系统，其中仅有部分随后可通过血-脑屏障进入中枢神经系统。嗅部的嗅黏膜位于鼻腔顶部，含有嗅细胞，该细胞是一种双极神经元，一端与外环境相通，另一端在固有层内形成嗅神经，嗅神经穿过筛骨筛板进入中枢神经系统的嗅球；另外，围绕嗅神经束的间质液又与蛛网膜下隙的脑脊液相通，药物通过此间质液经脑脊液进入中枢神经系统4。

经鼻入脑转运通路
药物经鼻黏膜吸收入脑转运的通路主要有4条途径：嗅神经通路、嗅黏膜上皮通路、血液循环通路和三叉神经通路2。

3 h# M+ o2 j. h1 g, r: Y: @影响因素
药物经鼻入脑转运的速度和程度受药物理化性质（如药物的相对分子量、脂溶性和解离度等）、药物剂型，鼻腔的生理因素和给药装置等因素影响5。
6 `7 a6 Y8 Q1 W, U4 _9 u: @' S+ ?5 R0 P+ q离子型、水溶性、亲脂性和弱亲脂性药物均能通过鼻黏膜吸收。鼻黏膜具有较小孔径的水通道，含量丰富，水通道分布数目上是直肠的1倍，空肠的6倍，因此更容易吸收小分子量的水溶性物质。鼻黏膜带负电荷，带正电荷的药物容易通过鼻黏膜吸收。药物处于非解离状态吸收更迅速为保持鼻腔正常的生理功能，剂型的pH值需与鼻腔接近（5.5～6.5）5,6。
药物剂型的粒径大于10微米时，大部分滞留在鼻腔；粒径5-10微米时，能够进入上呼吸道；粒径1-5微米时，将被肺泡吸收7。Jinxiang Xi的研究指出，经鼻腔给药治疗脑部疾病时，最佳粒径为15微米8。
) M3 n: u* X0 k8 @; F, ?/ Z1 _3 o6 g给药装置
% S7 Y# i6 ^8 i  |目前经鼻腔给药装置主要有三类：压力定量气雾吸入器、干粉吸入器和雾化吸入器。雾化吸入器分喷射式雾化器和超声波雾化器9。干粉吸入器难以吸收，雾化吸入器的粒径一般小于10微米，只有压力定量气雾吸入器适合用于经鼻腔给药治疗脑部疾病10。

肺癌靶向药的理化性质

% R" W$ ^& Q$ x- T鼻腔给药的安全性
) n* z+ y, }1 ?9 q0 x; u绝大多数靶向药物及辅料对鼻黏膜组织以及黏膜纤毛有毒性作用，长期经鼻腔给药会造成不可逆的鼻黏膜损伤，而且目前对此并无有效治疗药物。有些药物还可能有中枢神经系统毒性，吸入剂量过大时，会造成神经系统的损伤，甚至脑出血等严重不良事件。
  g, u, B* K# Z  N6 M% z新加坡国立大学许建新教授2011年确诊为晚期非小细胞肺癌，EGFR 18突变，经历了易瑞沙、培美曲赛、吉西他滨、贝伐单抗、特罗凯、紫杉醇、伊立替康和阿法替尼的治疗，其中阿法替尼的有效时间约为二年。2017年1月，发现4处脑转移，最大处直径4厘米，水肿严重，难以放疗。外周血检测T790M阴性。1-3月尝试了特罗凯脉冲和达可替尼，脑转移继续进展，最大处直径增大到6厘米，头痛，近似半身不遂。医生建议手术，未采纳。接着尝试了阿法替尼经鼻腔给药，使用雾化器，每天阿法替尼马来酸盐约15-20毫克，水溶液一次6-7毫升。脑转症状迅速改善，主要的副作用为鼻黏膜损伤。近期将去复查头部增强核磁和肺部CT。详细治疗经过在与癌共舞论坛（www.yuaigongwu.com）上，会员ID为elexujx。

1 `4 t2 }" P# m3 \重要提醒
# u; |  a( Q9 C) H, r: ^阿法替尼经鼻腔给药没有开展过动物和人体临床试验，安全性和有效性未知。各位病友不可盲目模仿，以免造成严重后果。

http://www.3m.com/3M/en_US/drug-delivery-systems-us/technologies/nasal/
这个是压力定量气雾吸入器的3M官网，但是国内不知道哪里可以买的到

穿越死亡幽谷

) g9 f( J) `1 i3 w0 J许长老

' Y' N6 r4 [$ g) s2017年1月5号开车去飞机场接家人，发现车总偏左，危险。1月27号做大脑核磁共振检查。结果一出脑科医生立刻让我和妻子一起见他。
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预感会有大事发生。我与肺部肿瘤抗衡了近6年了，5年前的核磁共振显示颅内无瘤。今天，医生面前的影像清楚显明有4颗大病灶分别超

; j2 u! v/ T& b- g2 m4公分，3公分，2分。脑科医生让我立即咨询肿瘤医生。肿瘤医生治疗我5年多了。看了脑里的数个大病灶，半晌无语后，安排了个血液检测T790M耐药基因。如果有，上9291这款最新神药。可惜，或幸运？没查出这耐药基因。医生唯有建议试PD1的免疫治疗。但我有EGFR这驱动突变基因，测得PDL1表达阴性，免疫治疗的效果会低于化疗。经过5年多肺部治疗，我对几乎所有化疗药物都已耐药。
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又咨询了放射科医生。他见了我的病情，严肃对我妻子道，你记住我的话，你丈夫肿瘤若控制不住，会很快出现重度认知障碍，以及突发
, Y3 `0 L5 Y8 }' C全身抽搐等危险，从现在起最好24小时身边有人。由于肿瘤太大太多，放射治疗会造成严重伤害，不推荐。如果肿瘤持续进展，只有手术一途。

- z' k6 J& E3 _1 s  o只有开展自救了。

. z; e( O5 Z6 u立即咨询我们肺癌病友的民间守护天使，老马。脉冲特罗凯，804，9291，都是针对脑转的用药。

: r* a7 s" J  j$ H6 C痛苦的煎熬

$ f3 v4 R1 f1 ?# J3 J; _为了能长期有药可服，我没选择立即上最新的第三代药9291，制订了第一天4片特罗凯，第二、三、四天各一片804的联合用药方案。事实证明这是一个极其糟糕的方案。让我迅速走向崩溃的边缘。
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首先，脑转已非常严重，各种症状开始日益明显。当务之急是要用最有力的药物压制住肿瘤进展。容不得半点耽搁。

, ]* l! m2 z7 D% t: \其次，特罗凯与804毒副作用明显重叠。我每天都要以最大的毅力服药，然后忍受几乎所有的不良反应，浑身无力，从早到晚只能卷缩在
沙发上，恶心，烧心，腹泻，手脚严重开裂流血、皮疹遍布全身，或痛或痒。原有的甲沟炎等早已顾不上了。每天，一次又一次眼巴巴看着日历，数着还要服药的天数。度日如年。我做过多轮化疗，从未想到靶向药副作用会恐怖如斯。

2 h* f2 M. S6 t) X. B6 J癌魔肆虐
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% ]% c' S. _: F  k+ A* y2017年1月中旬，我还能站着讲堂上授课。1月底，我还能外出，尽管反应明显开始缓慢。2月初，还能勉强驾车，到2月底，已经很难坐车了。手脚逐渐失控。到了3月初，发现已难识别自己住家环境。紧接着，日常生活的的自理能力极速下降。衣服总是穿错，不是前后反了，就是里外反了，或左右反了。穿前思考15分钟，依然找不到正确穿法。3月初的一天早晨从卧室走出，家人立即注意到我的左腿是完全被拖着前行的。左手完全失去感觉，任何东西入手就会握住不放，因为不觉得手中有物。更有甚者，会忽然感觉不到整个左臂的存在。但眼睛明明看见。惊得我对左臂赶紧拍打力图找回感觉。头 部越来越痛，大部分时间只能躺在床上，试图缓解头痛。3月底的一晚，摔倒在盥洗室，再也无法爬起来了，因为整个左腿左臂已完全无力。品尝到近似半身不遂的无奈。
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这一切，都是在治疗过程中出现的。要问肿瘤治疗中什么是最让人难以接受的，大概就是享受到了所有的副作用，治疗作用却没有一星
0 O2 ]1 x& s0 x5 A; i- l半点。从12017年2月初到3月底的短短一个半月，我终于体会到什么是认知障碍症或痴呆症，中风后遗症或半身不遂。别人可能要十几年发展到这地步，我2个月内就都遍历了，还是两症同时发作。
  [2 ^8 w; K; ~) F- c立即终止了那失败的治疗。
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( L( h& b; ?- z% {* e3月27号又做了核磁共振。最大的一个病灶在50天的治疗过程中进一步增长到6公分怪不得头痛，整个大脑已经被挤压变形了。主治医生
再次无语。只有一个建议，脑外科手术，或许还能挽回几个月性命。
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立刻联系最好的脑外科医生咨询。到了此时此刻，肿瘤科，放射科，脑外科医生都一致认为唯有手术一条道。不做手术，难以撑过6个月。如果手术顺利，有希望延长寿命5年。

手术方案看着很完美，家人都觉非常值得考虑的。可是，在大脑上开2个5-6公分的大洞，切除3个大病灶，风险究竟多高？手术后再接放
疗，会有什么并发症？会不会延长的5年只能在床上渡过？

( t) t7 s: F4 d$ O  `也四处打听各类免疫治疗，可惜远水近渴。
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' }; k- n/ m4 q% n+ W6 u病情分析

: L$ F3 M. Y2 U5 _, }9 m; a' O6 _2月28号CEA显示，我自定的综合治疗方案连肺部也管不住，CEA又升了50点。于是，无奈之下加了阿法替尼2992。其实相对当时脑中的

天翻地覆，肺部已变得无关紧要了。没想到，25天后CEA居然降了40点。愁云惨淡之中的这一点点好消息，忽然让我意识到，我用了2年半的2992依然锐利，绽放着绝世神剑的风采，镇慑这肺部肿瘤。那么，由肺部转移进脑的肿瘤，理应对2992有反应。可是，为什么脑部肿瘤如此猖獗？有2个可能性。一个是脑转肿瘤出现了耐药新突变。另一个可能是血脑屏障。但我觉得出现耐药突变的可能性不高。按照肿瘤异质性与进化选择压力。脑转肿瘤受血脑屏障的保护，出现耐药突变的可能性比肺部只低不高。但肺部对2992依然敏感啊。分析后我不得不得出这样一个结论，由于个体差异 ，对于2992，我的血脑屏障恐怕远远强于大多数病患。别人用2992能抑制脑转，而我脑转却如此严重，完全失控。下一步治疗的重中之重，是怎样让2992大军进脑。设想了几个方案，比如将血清通过腰脊穿刺注入，等。可惜，临床实行太难了。
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癌魔还在紧逼。自觉生命力极速下降，开始准备后事，立遗嘱，交代临终关怀。我又写给父母亲：最近想了很多很多。人总是要面对死亡的。死有时也是一种解脱。我唯一的遗憾是。没能给爸妈带来快乐。

! ~4 Z' C" X/ B; b( k% Z行动不便的老母亲看了后立刻越洋即打来电话，母子握着电话心情起伏难语，唯有相对轻轻抽泣。
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, d6 f$ \' _% D+ P. s2 O绝地大反击
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6 F8 @7 V. M; o一定是天意，忽然注意到一个微信，一年前一个热心群友分享的，关于鼻腔给药可以避开血脑屏障的一些科研结论。心动不如行动，立即
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& |2 @$ |1 G, A' t2 h9 |寻找可溶解2992同时又不会对鼻腔有强刺激的溶液。请教了医学药学墨菲专家，确定水就是这样一个理想的溶剂。第一次实验，因为不
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( |! G7 ]+ m9 Z" k  c了解鼻腔给药的生物利用度，我用了好大剂量的2992。学习后才知道，原来鼻腔给药的生物利用度远远高于口服给药。
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) E* h3 Z( L- ]" p# h癌魔，你给我等着！
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! Y' z( w& W, P9 m* R" ?# A* m% l6 }2992大军出发
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雾化器 不断喷着药溶液，雾气徐徐通过鼻腔，先渗入鼻粘膜，然后进入嗅觉系统，沿着嗅觉神经，穿越筛板骨中小孔，最终进入CSF脑脊

: _, @% \) |' L& Z液循环系统。CSF是大脑里最主要的循环系统，流经滋润整个大脑。但由于血脑屏障，血液中的药物能进入CSF的往往难超1-2%。最终，
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. d3 {( I' _. |大脑成了癌细胞的世外桃源。癌魔仗着血脑屏障的金城汤池，在我脑里无法无天。今天，2992大军险道奇袭，自天而降，究竟能否成功？

鼻腔给药后第一天
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' g; T' z+ N5 U, k6 i' Q! l1 M我试着用那基本失控的左手去取牙刷。通常总是失败，将整个牙刷架打翻。今天，一次成功！2992，我爱你！

第二天，当我在晨曦中慢慢走出卧室，家人立刻注意到我左腿步态的微妙变化，左腿不再完全被拖着前行，膝盖小腿可以小幅度微微弯
1 R# Z1 Z# t# N$ i3 p. r曲了。
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; I" f" d9 |: H& N/ c第三天，出去见医生，穿长裤曾令我恐惧，总要花上30分钟，满身汗，还总是出错。今天，3分钟搞定。
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......

# L- r) S5 N, E+ j( a" Z2周后，做好万全准备，独自坐公交车到商场购物，历时一小时，安全回家。从刚开始鼻腔给药时，只能巍巍颤颤在家扶着墙壁挪步相
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比，2992，再一次展示了它绝世神兵的风采。再一次，力挽狂澜，救我于必死的幽谷。
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8 n/ d" u, u4 O' R3 B/ V随着治疗继续，被癌魔剥夺的生活自理能力，认知能力正在艰难地缓慢地稳定地恢复着。
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教训

, w9 {; c& B, z4 V- s+ ~# _$ G不要过于依赖肿瘤标记物。定期影像学检查，重要。
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出现脑转，设法分析是耐药还是血脑屏障。治疗方案将完全不同。
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% k1 I( `; i2 z4 ~* ~& r最好能保留一柄2992这样的绝世神兵，每当危机时刻，神剑一出，谁与争锋！

" L0 V9 S: i6 h; t$ J' C用能入脑的药定期进行预防性清除，尤其是像我们肺腺癌病患，高达有50%以上的脑转概率。
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今后的路

& z0 ^* t2 I4 i1 g怎样依靠2992以及9291，同时控制头颅内外病灶。

温养神剑，争取让2992再保我10年。肿瘤医学一定会迎来全面突破。

离我们而去的憨豆先生像天使，给我们千千万万的病友们带来了爱，勇气，与智慧。老马还在寸步不离地守护着着我们。我做不到他们那

3 t, _& ?3 R) _5 U& c9 g) v3 Y样伟大。但愿我这短文，能给一部份病友带来一颗小小的希望种子，让我们能相扶相持，一起横渡那咆哮的风暴大海，一起穿越那弥漫死

1 _0 C8 ^/ ^2 \) S亡的幽谷，迎接新生。
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鼻腔给药的一点个人体会

0 Q9 n3 }- m8 d3 y6 x5 C- h我每天用2992纯药约15-20毫克。若病情不重，或只为预防，可减量。

水溶液一次6-7毫升。太少药浓度高，刺激鼻腔，太多则吸收时间过长，也刺激鼻腔。

吸药后及时清理鼻腔内积淀的药粉，可用棉签蘸温水轻柔处理。

2 z; q; T7 b1 Q0 W鼻塞时，可用薄荷脑冰片等暂时性增加鼻黏膜通透率。
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鼻腔已成了2992大军的唯一通道，需全力维护。

) k9 }* e  J9 X; c参考文献

. n/ y8 J" Y- ~3 k- F+ X老马：关于经鼻腔给药的讨论。

草船借箭 发表于 2017-4-14 14:50
2 |8 X& {1 k& h- z穿越死亡幽谷
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8 M" Z  A( X; s5 s  U) N许长老

8 L0 s8 Q, ?4 G& X, Y5 _! ~( m许教授亲历经验可以借鉴，你家2992又一直有效，同时又有了合理间隔。祝福治疗顺利！

母亲刚刚确诊为肺癌晚期，希望可以提供购药途径，不胜感激

加油，正在努力学习当中。

加油！学习了。
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祝福楼主

2992（65mg）+bkm120（80mg）用了第三天腹泻太严重，没办法停药了，老马建议可以尝试9291的脉冲方案，9291首日300mg，就是然后停药两天，就是300的方案。等老妈腹泻好了以后，我准备试试。

写的太全面 太好了。给我很大的帮助 感谢